北大生命科学学院宋艳研究组揭示神经干细胞命运锁定关键机制

2017年3月27日，北京大门生命科学学院宋艳研究组题为“The super elongation complex (SEC) drives neural stem cell fate commitment”（超级转录延长复合体驱动神经干细胞命运锁定）的最新研究成果作为封面文章在线发表于国际着名学术期刊Developmental Cell。杂志同期还配发了由国际闻名发育生物学家Claude Desplan教授撰写的评述文章和亮点保举。该研究发现由神经干细胞舛错称分裂最初建立的子细胞间的细小差异（fate decision）必要经过一个快速放大的阶段才能被最终锁定为两个截然不同的子细胞命运（fate commitment），并揭示超级延长复合物SEC通过一个“放大器（amplifier）”机制，驱动这一放大过程快速、正确、妥当地完成。

封面设计源于中国古代“盘古开寰宇”的传说——“天日高一丈，地日厚一丈，盘古亦长一丈，如此万八千年，然后寰宇拓荒”，寓意超级延长复合体SEC（盘古）通过与神经干细胞（地）中的Notch旌旗灯号通路形成正反馈环路（云），渐渐区分进而最终锁定神经祖细胞（天）与干细胞（地）天地之别的命运。

生物体内干细胞的自我复制和分化重要通过干细胞舛错称分裂这一机制得以实现。干细胞自我更新与分化间精妙平衡的打破会引起组织稳态（homeostasis）失衡 ，进而导致发育缺陷和癌症发生。以往的研究已揭示干细胞如何通过舛错称分裂实现二元子细胞命运决定，然而这一路始、细小的细胞间差异如何被及时放大，并固化、锁定为判然不同且不可逆转的子细胞命运的分子调控机理却尚不清楚。

行使快速分裂的果蝇神经干细胞作为模型，宋艳研究组通过活体荧光成像追踪神经干细胞舛错称分裂后细胞命运决定的全过程。他们惊讶地发现，神经干细胞的命运锁定并非一挥而就，而是必要在干细胞舛错称分裂结束后经历一个较漫长的、以往一向被忽略的紧张过渡阶段。通过体系性、大规模的遗传筛选，他们发如今进化上高度保守的超级转录延长复合体SEC在神经干细胞命运决定到锁定的这一新发现的过渡阶段中起着关键的“放大器”的作用。SEC是近年发现的一个促进基因快速转录表达的蛋白复合体，重要对基因转录延长（transcription elongation）进行检验点调控（checkpoint control）。之前的研究注解它在动物早期发育、HIV病毒感染和癌症发生过程中起偏重要作用。风趣的是，宋艳研究组发现SEC在果蝇神经干细胞中特异性高表达，通过与Notch旌旗灯号通路之间直接、紧密的相互作用，形成意想不到的正反馈环路，在神经干细胞舛错称分裂结束后敏捷放大两个子细胞间短暂而薄弱的Notch旌旗灯号活性差异，从而稳定且不可逆地锁定神经干细胞与祖细胞这两个截然不同的子细胞命运。与之关键的“放大器”功能相同等，SEC的失活会使神经干细胞的命运锁定无法有用完成，进而导致其干性的丧失。反之，SEC的异位过度激活会导致神经祖细胞命运逆转，去分化成为过度增殖的神经干细胞，最终引起可移植、侵染性强的干细胞衍生癌症的发生。值得一提的是，宋艳研究组进而发现肿瘤克制因子SWI/SNF-Erm复合体很可能在SEC-Notch-SEC这一放大环路中起偏重要的“刹车（brake）”作用。

超级转录延长复合体SEC作为“放大器”驱动神经干细胞命运锁定模型

这项研究所揭示的细胞内放大器（intrinsic amplifier）机制是对经典细胞命运决定机制即细胞间侧向克制（lateral inhibition）的有力增补，并可能代表了一种细胞自立调控舛错称分裂后子细胞命运锁定过程正确性与妥当性的普适规律。紧张的是，SEC组分的非常调控在包括白血病、恶性胶质瘤在内的多种人类癌症中均被报道过。因此，该研究也为超级延长复合体SEC的过度激活与多种人类癌症的相干性提供了新的理论诠释。

北大-清华生命科学联合中间博士研究生刘琨（2012级）是该研究成果的第一作者。生命科学学院宋艳研究员是该论文的通信作者。北大生命科学学院博士研究生申单（2015级）、申静雯（2016级）和本科生高士洪（2013级）在研究过程中发挥了关键性的作用，生科院博士研究生黎波（2014级）、黄祖贤（PTN2016级）和已卒业的本科生冯为栋（2012级）也在该课题研究中作出了紧张贡献。该研究项目得到了国家天然科学基金、北大-清华生命科学联合中间和细胞增殖与分化教育部重点实验室的资助。

编辑：江南